从基础研究到临床应用还有很长的路要走，但这也是每个新技术都必须经历的过程，但基础研究必不可少。
t 淋巴细胞，简称t细胞，即胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞的主要组分。t 细胞具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制b细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的“斗士”。
t 细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：与靶细胞特异性结合，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，使免疫效应放大和增强。
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t 细胞的起源
t细胞和b细胞是适应性免疫的主要力量。t细胞是机体抗感染，抗肿瘤的主力军，同时也参与自身免疫病。
不同于其他免疫细胞，t细胞需要在胸腺中发育。t细胞发育始于造血干细胞（来源于胎儿骨髓和肝脏），t细胞的祖细胞达到胸腺，在那里完成了复杂的发育过程。
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t细胞的发育依赖于胸腺的存在。若胸腺不存在，t细胞的产生受到严重损害。digeorge综合征的患者，22q11染色体缺失和罕见的foxn1缺陷患者，均为无法生成完整的胸腺，两种类型的患者表现出免疫缺陷t细胞。这两类疾病，胸腺组织的移植能够恢复t 细胞的发育和功能。这些表明：胸腺在成熟和外周t细胞的产生中的基础作用。胸腺提供了支持t细胞发育所必需的独特的微环境。胸腺不仅是t细胞前体的家园，也是各种基质细胞的家园，包括内皮细胞、成纤维细胞，以及重要的胸腺上皮细胞（tecs），这些细胞是选择功能性t细胞的基础。胸腺分为内外区，皮层和髓质，在t淋巴细胞发育中有不同功能。原因是不同区域tecs不同：皮质胸腺上皮细胞（ctecs）和胸腺髓质上皮细胞(mtecs)。ctecs和mtecs通过它们在胸腺内的位置来区分。胸腺上皮细胞分泌不同的蛋白等，促进成熟t 细胞发育和自身反应性t 细胞的清除。
胸腺t细胞的发育，是一个精确编排的过程，包括与特定部位，特定细胞类型的相互作用。循环中的t细胞前体，首先通过皮质髓质交界处的血管进入胸腺。在来自基质细胞（如ctecs）的引导下，未成熟的胸腺细胞进入皮质区域，在那里获得t细胞谱系发育倾向。随着胸腺细胞分化，经过双阴性（dn）阶段，细胞进一步迁移到皮质，进入囊下区域。αβt细胞受体重排后，双阳性（dp）胸腺细胞分布在皮质区，与ctecs的相互作用介导阳性选择。伴随着这些细胞进入胸腺的髓质。一旦进入髓质区，与mtecs的相互作用支持了成熟t细胞的阴性选择，从而确保了自身反应性t淋巴细胞的清除。存活的单阳性（sp）胸腺细胞作为成熟t淋巴细胞离开胸腺.3
个体发育早期，造血祖细胞（hpc）产生共同髓系祖细胞（cmp）和共同淋巴系祖细胞（clp）。淋巴系祖细胞可产生t淋巴细胞，髓系祖细胞则不可以。在命运分岔事件中，髓系祖细胞中建立了一系列表观遗传修饰，使细胞内的淋巴分化程序沉默，并进一步是红细胞、粒细胞和髓样细胞潜力。相反，淋巴系祖细胞启动程序，可使其后代发育成t淋巴细胞、b淋巴细胞、nk细胞等。t 细胞的发育仅在迁移进入胸腺后发生，而b 细胞、nk 细胞发育则发生在骨髓和胎儿肝脏中，也不需要迁移。
t 细胞移入胸腺不是随机事件，造血祖细胞是利用特定的归巢分子来促进这一过程的。循环淋巴系祖细胞有一部分表达趋化因子受体（如ccr 7和ccr 9）和归巢分子（p-选择素糖蛋白配体-1，psgl-1）。正是它们使循环的淋巴系祖细胞重新进入胸腺，进一步变成t淋巴细胞。
第一个胸腺的造血细胞：早期胸腺祖细胞（early thymic progenitor，etp）。etp细胞不会在胸腺中一直存在，必须源源不断地从骨髓中的造血干细胞中产生。进入胸腺后，这个造血细胞群的b细胞分化潜力就会消失，但可分化为nk细胞。
双阴性胸腺细胞（dn）
在胸腺中，t细胞从etp细胞发育而来，其特征是特定的表面分子的表达。最早阶段的特征是，在成熟胸腺 t细胞表面上没有cd3 、cd4和cd8表达，此时成为双阴性胸腺细胞（dn）。严格意义上，理论上的的“dnt细胞”就是这些。但实际获取的细胞中含有很多的γδt细胞。
t淋巴细胞受体重排和β选择
t 细胞谱系发育的一个重要步骤是功能tcr的重排，从而表达αβ或γδtcr。rag蛋白在双阴性胸腺细胞早期被诱导表达，引发tcrγ，δ和β的重组。vdj（或vj）基因座重组产生成功的、框内重排；否则细胞将停滞并且死亡。
γδt细胞谱系信号，通过新重排的γδtcr复合物传导，促进t细胞的成熟向外周输出。检查点的发育对于γδt细胞谱系的选择是重要，如果不成功，则重新向αβt细胞发育。
进入αβt细胞发育，其检查点不同于γδt细胞。当tcrβ基因产生重排时，该蛋白将与pretα链配对，形成pre-tcr复合体。pre-tcr复合物与cd3分子相互作用，诱导细胞内的本构信号传导.
pre-tcr复合物在dn胸腺细胞中的信号传递，促进β选择过程，细胞发生增殖爆发，并抑制β链重排。β选择之后，胸腺细胞开始表达cd4和cd8，称之为双阳性胸腺细胞（dp）。随后dp细胞表达αβtcr，其实有少部分进入外周变成cd4 或者cd8 单阳性t细胞。5
阳性选择，会促进双阳性（dp）胸腺细胞的存活，其αβt细胞受体（tcr），可与胸腺皮质上皮细胞表达的mhc-自身肽复合物相互作用。
阳性选择
胸腺中的阳性选择，是由αβtcr与mhc结合的能力决定的。选择时，未成熟t细胞必须协调cd4 或cd8 共受体与mhc的表达。如果胸腺细胞被mhc-i所选择，t细胞将利用cd8共受体，形成cd8 单阳性t细胞。如果双阳性（dp）胸腺细胞被mhc-ii所选择，则t细胞将维持cd4共受体的表达，形成cd4 单阳性t细胞。
阴性选择
阴性选择通过诱导胸腺细胞中的细胞凋亡，来清除自反应性t细胞（这群胸腺细胞表达对自身肽具有高亲和力的tcr），从而促进中心耐受性。t细胞发育的决定因子
t细胞分化成cd4 和cd8 t细胞有两种关键转录因子，分别是poz-kruppel因子（thpok）和runt相关的转录因子3（runx 3）。这两种因子起反调节作用。thpok通过抑制runx 3的表达，促进cd4 t细胞的发育，抑制cd8 t细胞的发育。相反地，runx3促进cd8 t细胞的发育，抑制cd4 t细胞的发育。
t淋巴细胞迁移到外周血
转录因子kruppel样因子2（klf 2），是负责t细胞迁移的分子。经阳性和阴性选择后的单阳性细胞，klf2表达增加，增加s1p1和l-选择素的表达。s1p1和l-选择素则在t细胞向外周血迁移中起重要作用。注：原文作者挑食的喵，首发公众号“闲谈immunology”，已获授权，干细胞者说对其进行润色，部分内容重新翻译，以飨读者。[1]laurie e. harrington，t-cell development，chapter 8，clinical immunology，2019[2]mohammed s. chaudhry，thymus: the next (re)generation，immunological reviews 2016vol. 271: 56–71[3]the mechanismsof t cell selection in the thymus，trends inimmunology,2017
乘干细胞之东风——火爆“外泌体”的崛起
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